Утвержден и введен в действие
Приказом Федерального агентства
по техническому регулированию
и метрологии
от 11 ноября 2015 г. N 1758-ст
НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
МЕТОДЫ ИСПЫТАНИЯ ПО ВОЗДЕЙСТВИЮ ХИМИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ
НА ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА
ИЗУЧЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ У НЕГРЫЗУНОВ ПРИ ПЕРОРАЛЬНОМ
МНОГОКРАТНОМ ВВЕДЕНИИ В ТЕЧЕНИЕ 90 ДНЕЙ
Methods of testing the chemicals of human hazard.
Repeated dose 90-day oral toxicity study in non-rodents
(OECD Test N 409:1998 Repeated dose 90-day oral toxicity
study in non-rodents, IDT)
ГОСТ Р 56697-2015
ОКС 07.080
11.020
11.120.01
Дата введения
1 июля 2016 года
Предисловие
1 ПОДГОТОВЛЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 458 "Разработка, производство и контроль качества лекарственных средств" на основе собственного перевода на русский язык англоязычной версии документа, указанного в пункте 4
2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 458 "Разработка, производство и контроль качества лекарственных средств"
3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 11 ноября 2015 г. N 1758-ст
4 Настоящий стандарт идентичен международному документу ОЭСР Тест N 409:1998 "Изучение токсичности у негрызунов при пероральном многократном введении в течение 90 дней" (OECD Test N 409:1998 "Repeated Dose 90-day Oral Toxicity Study in Non-Rodents", IDT).
Наименование настоящего стандарта изменено относительно наименования указанного международного документа для увязки с наименованиями, принятыми в существующем комплексе стандартов "Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека"
5 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ
Правила применения настоящего стандарта установлены в ГОСТ Р 1.0-2012 (раздел 8). Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодном (по состоянию на 1 января текущего года) информационном указателе "Национальные стандарты", а официальный текст изменений и поправок - в ежемесячном информационном указателе "Национальные стандарты". В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ближайшем выпуске ежемесячного информационного указателя "Национальные стандарты". Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования - на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет (www.gost.ru)
Введение
Руководства Организации экономического сотрудничества и развития (ОЭСР) по испытаниям химических веществ периодически пересматриваются в свете научного прогресса. Первоначально руководство 409 было утверждено в 1981 г. В пересмотренной версии изменения сделаны с целью получения дополнительной информации о животных моделях, используемых в исследовании.
Пересмотренная версия Руководства 409 в значительной степени основывается на итогах Консультативного совещания экспертов OECD по испытаниям подострой и острой токсичности, проходившего в Риме в период со 2 по 3 ноября 1995 г. [1].
Исследование подострой оральной токсичности с использованием повторяющихся доз может проводиться после того, как будет получена первичная информация по токсичности в результате проведения 28-дневного исследования острой токсичности или токсичности при многократном введении. 90-дневные исследования обеспечивают получение информации о возможных рисках для здоровья, таких как вытекающие из повторяющегося воздействия в период быстрого роста и полового созревания. Исследование будет обеспечивать получение информации по основным токсическим эффектам, обозначив органы-мишени и возможность накопления, и может показать уровень экспозиции, при котором не наблюдается побочных эффектов и который может быть использован в выборе доз для хронических исследований и для установления критериев безопасности воздействия на организм человека.
1 Область применения
Настоящий стандарт устанавливает метод анализа и оценки характеристик токсичности химического вещества.
Настоящий стандарт применяют для идентификации побочных эффектов химического воздействия у негрызунов.
Настоящий стандарт применим только в следующих случаях:
- наблюдаемые эффекты в других исследованиях указывают на необходимость их уточнения на других видах негрызунов;
- токсикокинетические исследования указывают, что использование специфичных видов негрызунов - наиболее подходящий выбор лабораторных животных;
- другие специфические причины, обосновывающие использование негрызунов.
2 Термины и определения
В настоящем стандарте применены следующие термины с соответствующими определениями:
2.1 доза (dose): Количество введенного исследуемого вещества. Доза выражается как масса (г, мг) или как масса исследуемого вещества на единицу опытного животного (например, мг/кг), или как постоянная диетарная концентрация (ppm).
2.2 дозировка (dosage): Общий термин, включающий в себя дозу, ее частоту и продолжительность дозирования.
2.3 NOAEL (no-observed-adverse-effect level): Аббревиатура для уровня, на котором не наблюдается вредного воздействия (no-observed-adverse-effect level) и самый высокий уровень дозы, на котором не наблюдается никаких побочных явлений, связанных с проводимой терапией.
3 Сущность метода
Исследуемое вещество вводят ежедневно перорально отдельными дозами нескольким группам экспериментальных животных - по одной одинаковой дозе на каждую группу в течение 90 дней. На протяжении всей продолжительности приема за животными внимательно наблюдают для обнаружения признаков токсичности. Проводят вскрытие умерших или умерщвленных во время исследования животных. В конце исследования всех выживших животных умерщвляют и проводят вскрытие.
4 Описание метода/подготовительных работ к проведению исследования
4.1 Выбор вида лабораторных животных
Широко используемые виды негрызунов - это собаки, которые должны быть определенной породы; наиболее часто используют породу Бигль. Можно использовать также другие виды животных, например свиней, карликовых свиней. Приматы не рекомендуются, если их использование не обосновано. Следует использовать молодых, здоровых животных, и при использовании собак дозировку следует начинать предпочтительно в возрасте 4 - 6 мес, но не позднее 9 мес. При проведении предварительного исследования хронической токсичности перед долгосрочным исследованием следует использовать одни и те же виды/породы животных в обоих исследованиях.
4.2 Условия содержания и кормления
Для питания можно применять обычные лабораторные диеты с неограниченным употреблением питьевой воды. Выбор диеты может быть связан с необходимостью подмешивания испытуемого вещества. Условия содержания в клетке должны быть подходящими для используемых видов. Предпочтительно искусственное освещение с последовательностью: 12 ч света, 12 ч темноты. Условия содержания и питания должны отвечать установленным требованиям для выбранных видов, как это предусмотрено официальным законодательством и руководствами [2] - [4].
4.3 Подготовка лабораторных животных
Используют здоровых молодых животных, которые акклиматизировались к лабораторным условиям и не подвергались исследованию в предыдущих экспериментах. Продолжительность акклиматизации зависит от выбранных видов и источника их происхождения. Рекомендуются не менее 5 дней для собак и свиней и не менее двух недель - для других видов, полученных из внешних источников. Экспериментальные животные должны быть охарактеризованы по виду, породе (линии), источнику происхождения, полу, весу и/или возрасту. Животные должны быть случайно разделены по контрольным и экспериментальным группам. Клетки должны быть расположены таким образом, чтобы возможное влияние размещения клеток было минимальным. Каждому животному должен быть присвоен идентификационный номер.
4.4 Подготовка доз
Исследуемое вещество можно вводить в пищевой рацион или в питьевую воду через желудочный зонд или в капсулах. Метод перорального введения зависит от цели исследования, а также от физико-химических свойств исследуемого вещества.
При необходимости исследуемое вещество растворяют или суспендируют в подходящей среде. По возможности рекомендуется в первую очередь рассматривать для использования водный раствор/суспензию, затем рассматривать раствор/эмульсию в масле (например, в кукурузном масле), а затем в зависимости от возможностей - растворы в других средах. Должна быть определена стабильность исследуемого вещества в условиях введения.
5 Процедура
5.1 Количество и пол животных
Следует использовать не менее 8 животных (4 самки и 4 самца) для каждой дозы исследуемого вещества. Если планируется промежуточное умерщвление, количество животных должно быть увеличено на то количество, которое планируют умертвить до окончания исследования. Число животных на момент завершения исследования должно быть адекватным для полноценной оценки токсического действия. На основании имеющихся сведений об исследуемом веществе или его близком аналоге может быть принято решение о включении дополнительной группы из 8 животных (по 4 каждого пола) в виде контроля или в виде дополнительной группы, получающей наивысшую дозу для наблюдения после дозирования с целью выявления обратимости или персистирования токсических эффектов. Продолжительность указанного периода наблюдения после дозирования должна быть установлена в соответствии с наблюдаемыми эффектами.
5.2 Дозирование
Не менее чем три уровня дозы и одновременный контроль следует использовать, кроме тех случаев, когда проводят предельный тест (см. 5.3). Уровни доз могут основываться на результатах более раннего многократного введения или на исследованиях по предварительному подбору диапазона доз для многократного введения. При этом должны быть приняты во внимание любые существующие данные по токсикокинетике для исследуемого вещества или сходных соединений. Если нет ограничений по физико-химическим свойствам или биологическим эффектам исследуемого вещества, самые высокие уровни доз должны быть выбраны с целью вызывать токсические эффекты, но не смерть или тяжелые страдания. Должна быть выбрана убывающая последовательность уровней доз с целью демонстрации любых дозозависимых эффектов и уровня, при котором не наблюдается вредного эффекта (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) в качестве самого низкого уровня дозировки. 2 - 4-кратные интервалы зачастую являются оптимальными для установления убывающей последовательности уровней доз, и добавление четвертой экспериментальной группы часто предпочтительно для использования очень широких интервалов (например, больше чем 6 - 10-кратных) между дозировками.
Контрольная группа должна быть группой, не подвергшейся воздействию, или контрольной группой, получающей носитель/растворитель, если носитель/растворитель используют при введении исследуемого вещества. За исключением воздействия исследуемого вещества, с животными в контрольной группе необходимо обращаться так же, как и с животными в экспериментальных группах. Если используют носитель вещества, контрольная группа должна получать носитель в максимально высоком объеме, используемом в исследовании. Если исследуемое вещество вводится в рацион и вызывает снижение потребления с пищей, то получающая одинаковый рацион контрольная группа может быть полезна для выявления эффектов, связанных со снижением потребления пищи, обусловленным вкусовыми или токсикологическими изменениями.
Должны быть обоснованы следующие возможные эффекты растворителя/среды: влияние на всасывание, распределение, метаболизм или удержание исследуемого вещества, воздействие на химические свойства исследуемого вещества, которое может изменить его токсикологические характеристики; воздействие
Для просмотра документа целиком скачайте его >>>
