Утвержден и введен в действие
Приказом Федерального агентства
по техническому регулированию
и метрологии
от 11 октября 2016 г. N 1369-ст
НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
ИЗУЧЕНИЕ КАНЦЕРОГЕННОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ
Medicines for medical application. Study for carcinogenicity
of pharmaceuticals and excipients
(ICH S1A:1995, Guideline on need for carcinogenicity
of pharmaceuticals, MOD)
(S1B:1997, Testing for carcinogenicity
of pharmaceuticals, MOD)
(S1C(R2):2008, Dose selection for carcinogenicity studies
of pharmaceuticals, MOD)
ГОСТ Р 57146-2016
ОКС 13.060.70
Дата введения
1 мая 2017 года
Предисловие
1 ПОДГОТОВЛЕН Государственным бюджетным образовательным учреждением высшего профессионального образования Первым московским государственным медицинским университетом имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Первым МГМУ имени И.М. Сеченова) на основе собственного перевода на русский язык англоязычной версии документов, указанных в пункте 4
2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 458 "Разработка, производство и контроль качества лекарственных средств"
3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 11 октября 2016 г. N 1369-ст
4 Настоящий стандарт включает в себя идентичные основные нормативные положения следующих международных документов:
ICH S1A:1995 "Руководство о необходимости исследования канцерогенности фармацевтических препаратов" (ICH S1A:1995 "Guideline on need for carcinogenicity of pharmaceuticals", IDT)
S1B:1997 "Оценка канцерогенности лекарственных средств" (S1B:1997 "Testing for carcinogenicity of pharmaceuticals", IDT)
S1C(R2):2008 "Выбор доз при проведении исследований канцерогенности лекарственных средств" (S1C(R2):2008 "Dose selection for carcinogenicity studies of pharmaceuticals", IDT)
Объединение указанных документов в настоящем стандарте обусловлено небольшим объемом указанных международных документов и удобством пользования объединенным стандартом.
Наименование настоящего стандарта изменено относительно наименования международных документов для увязки с наименованиями, принятыми в существующем комплексе национальных стандартов Российской Федерации
5 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ
Правила применения настоящего стандарта установлены в ГОСТ Р 1.0-2012 (раздел 8). Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодном (по состоянию на 1 января текущего года) информационном указателе "Национальные стандарты", а официальный текст изменений и поправок - в ежемесячном информационном указателе "Национальные стандарты". В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ближайшем выпуске ежемесячного информационного указателя "Национальные стандарты". Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования - на официальном сайте национального органа Российской Федерации по стандартизации в сети Интернет (www.gost.ru)
Введение
Целью исследований канцерогенности является выявление потенциального канцерогенного действия исследуемого вещества у лабораторных животных и оценка возможного риска для человека. Любые факты, свидетельствующие о вероятности наличия такого эффекта, полученные в ходе лабораторных исследований, токсикологических исследований у животных и клиническом применении, могут обуславливать необходимость проведения исследований канцерогенности. Обязательная оценка канцерогенного действия у лабораторных животных была введена для лекарственных препаратов, которые предполагалось назначать пациентам для регуляторного приема в течение достаточного длительного периода жизни. Дизайн и интерпретации результатов таких исследований отстали от существующих современных технологий по оценке системной экспозиции. Эти исследования также не соответствуют современному пониманию роли негенотоксичных агентов в онкогенезе. В настоящее время результаты исследований генотоксичности, токсикокинетики и механистических исследований используются для доклинической оценки безопасности лекарственных средств на стандартной основе. Эти дополнительные данные важны не только для принятия решения о необходимости проведения исследований канцерогенности вещества, но и для интерпретации результатов в отношении безопасности применения у человека. Поскольку исследования канцерогенности занимают длительное время и требуют существенных ресурсов, их следует проводить, только если предполагаемая экспозиция у человека требует получения информации из длительных, в течение жизни лабораторных животных, исследований для оценки канцерогенного потенциала исследуемого вещества.
Настоящий стандарт определяет условия, в которых должны проводить исследования канцерогенности, чтобы исключить необоснованное использование лабораторных животных и гармонизировать регуляторные подходы с общепринятой мировой практикой.
Стратегию оценки канцерогенного потенциала лекарственных средств разрабатывают только после получения определенных объемов информации, в том числе результатов исследования генотоксичности, предполагаемой популяции пациентов, режима дозирования при медицинском применении, фармакодинамики у животных и у человека (селективности, режим дозирования) и результатов токсикологических исследований с многократным введением исследуемого вещества. Настоящий стандарт описывает подходы для планирования и оценки полученных результатов исследований канцерогенности.
Важным элементом планирования таких исследований является выбор доз исследуемого лекарственного средства.
Традиционным способом выбора максимальной дозы в рамках исследований канцерогенности химических веществ была максимально переносимая доза (МПД) вещества. МПД обычно выбирают на основании результатов исследований токсичности продолжительностью три месяца. В Европе и в Японии выбор дозы основан на конечных точках или многократном увеличении максимально рекомендованной суточной дозы для человека (> 100x в мг/кг). Однако в Соединенных Штатах Америки в качестве единственно верного варианта был принят выбор дозы на основании МПД. В отношении лекарственных средств с низким потенциалом токсичности использование МПД может привести к введению очень высоких доз в исследованиях канцерогенности, зачастую многократно превышающих клиническую дозу. Такой подход не обеспечивал адекватного отражения риска для человека в связи с существенным нарушением лекарственного средства физиологии лабораторных животных; полученные результаты могут не отражать воздействия на человека.
Настоящий стандарт направлен на международную гармонизацию требований по выбору высокой дозы для исследований лекарственных средств и установлению обоснований для выбора высокой дозы.
Диапазон химических и фармакологических характеристик соединений, разрабатываемых в качестве лекарственных средств, а также различные механизмы канцерогенеза требуют гибкого подхода к выбору дозы. В данном стандарте описано несколько подходов к выбору дозы, способных обеспечить более рациональный подход к выбору доз лекарственных средств в целях проведения исследований канцерогенности, включая: 1) конечные точки, основанные на токсичности, 2) фармакокинетические конечные точки, 3) насыщение поглощения, 4) фармакодинамические конечные точки, 5) максимально допустимую дозу, 6) предельную дозу и 7) дополнительные конечные точки.
Настоящий стандарт идентичен Руководствам ICH S1A-1C по изучению стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов (ICH S1 Guideline on the need for carcinogenicity studies, ICH S1B Testing for carcinogenicity of pharmaceuticals, ICH S1C Dose selection for carcinogenicity studies of pharmaceuticals) Международной конференции по гармонизации технических требований для регистрации лекарственных средств для медицинского применения (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; ICH <1>
--------------------------------
<1> С 25 октября 2015 года переименован в Международный Совет по гармонизации (Council for Harmonisation ICH).
1 Область применения
Настоящий стандарт определяет основные ситуации, при которых проведение исследований канцерогенности обязательно; описывает подходы для планирования и оценки полученных результатов.
Рекомендации по оценке канцерогенности биотехнологических лекарственных средств приведены в [5].
2 Факторы, учитываемые при принятии решения о необходимости проведения исследований канцерогенности
К основным критериям, рассматриваемым при принятии решения о проведении исследования канцерогенности, относят длительности приема лекарственного препарата пациентом и любые возможные причины для прогноза потенциальной канцерогенности, исходя из данных, полученных в других исследованиях. Также рекомендуется учитывать такие факторы, как популяция пациентов, для которых планируются: применение препарата; предварительная оценка канцерогенного потенциала; величина системной экспозиции; похожесть (непохожесть) с эндогенными веществами; особенности дизайна исследования или время проведения исследования относительно клинической разработки.
2.1 Длительность терапии и экспозиция
Исследования канцерогенности должны проводить для всех лекарственных средств, терапия которыми будет превышать шесть месяцев (см. примечание 1).
Примечание 1 - Предполагается, что большинство лекарственных препаратов, назначаемых для терапии продолжительностью три месяца, также с высокой долей вероятности будут применять в течение шести месяцев. При опросе целого ряда исследовательских фармацевтических и регуляторных групп не было выявлено случаев, при которых лекарственные препараты применялись исключительно только на протяжении трех месяцев.
Определенные классы лекарственных средств могут не применять постоянно в течение не менее шести месяцев, однако могут назначать повторно через определенные промежутки времени. Сложно определить и обосновать с научной точки зрения продолжительность лекарственной терапии при частом применении препарата, при которой может проявиться канцерогенный потенциал, особенно при периодическом применении. Для лекарственных препаратов, применяемых часто и периодически для терапии хронических заболеваний или рецидивирующих состояний, как правило, требуется проведение исследований канцерогенности. Примером таких заболеваний являются аллергические риниты, депрессия и тревожные состояния. Также исследования канцерогенности могут потребоваться для определенных лекарственных форм с системами доставки, которые могут приводить к удлинению экспозиции. Для лекарственных препаратов, принимаемых нерегулярно или с короткой экспозицией (например, анестетики и диагностические радиофармацевтические препараты), проведения исследований канцерогенности не требуется, за исключением тех случаев, когда существуют предпосылки для ее наличия.
2.2 Возможные предпосылки для наличия канцерогенного потенциала
Проведение исследований канцерогенности может быть рекомендовано для некоторых лекарственных средств, если имеются определенные предпосылки для наличия у них канцерогенного потенциала. Критерии для определения этих случаев следует тщательно изучить, так как это наиболее важные основания для проведения исследований канцерогенности у большинства категорий лекарственных средств. К факторам, требующим оценки, относятся:
1) ранее полученные данные о наличии канцерогенного потенциала в отношении человека у продуктов этого класса;
2) взаимосвязи структуры и эффектов, предполагающие риск канцерогенного действия;
3) выявление преднеопластических нарушений в токсикологических исследованиях с многократным введением лекарственного средства;
4) длительное удержание в тканях исходного вещества или метаболита(ов), приводящее к местным тканевым реакциям или другим патофизиологическим реакциям.
2.3 Генотоксичность
Генотоксичные вещества, при отсутствии других данных, априори считаются трансвидовыми канцерогенами, оказывающими негативное действие на человека. Такие вещества можно не изучать в длительных исследованиях канцерогенности. Однако, если такое лекарственное средство предназначено для постоянного медицинского применения, может потребоваться проведение длительного токсикологического исследования (длительностью до одного года) с целью выявления раннего туморогенного эффекта.
При оценке генотоксичного потенциала вещества следует учитывать совокупность полученных данных и научную значимость, ограничения тестов in vivo и in vitro. Для снижения вероятности получения ложных отрицательных результатов для веществ, обладающих генотоксичным эффектом, разработан набор стандартов
Для просмотра документа целиком скачайте его >>>
