Утвержден и введен в действие
Приказом Федерального
агентства по техническому
регулированию и метрологии
от 19 сентября 2017 г. N 1165-ст
НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
ИССЛЕДОВАНИЯ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Medicines for medical applications.
Investigation bioequivalence of medications
(DDT CPMP/EWP/QWP/1401/98. Издание 1, NEQ)
ГОСТ Р 57679-2017
ОКС 13.060.70
Дата введения
1 августа 2018 года
Предисловие
1 РАЗРАБОТАН Государственным бюджетным образовательным учреждением высшего образования Первым Московским государственным медицинским университетом имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Первым МГМУ имени И.М. Сеченова)
2 ВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации 458 "Разработка, производство и контроль качества лекарственных средств"
3 УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 19 сентября 2017 г. N 1165-ст
4 Настоящий стандарт разработан с учетом основных нормативных положений Руководства Европейского медицинского агентства CPMP/EWP/QWP/1401/98. Издание 1 "Изучение биоэквивалентности лекарственных препаратов для медицинского применения" (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1 "Guideline on the investigation of bioequivalence", NEQ)
5 ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ
Правила применения настоящего стандарта установлены в статье 26 Федерального закона от 29 июня 2015 г. N 162-ФЗ "О стандартизации в Российской Федерации". Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в годовом (по состоянию на 1 января текущего года) информационном указателе "Национальные стандарты", а официальный текст изменений и поправок - в ежемесячном информационном указателе "Национальные стандарты". В случае пересмотра (замены) или отмены настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ближайшем выпуске ежемесячного информационного указателя "Национальные стандарты". Соответствующая информация, уведомление и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования - на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет (www.gost.ru)
Введение
Данный стандарт направлен на оптимизацию дизайна, проведения и оценки исследований биоэквивалентности лекарственных форм с немедленным высвобождением действующих веществ системного действия. Исследование биоэквивалентности лекарственного препарата - вид клинического исследования лекарственного препарата, проведение которого осуществляется для определения скорости всасывания и выведения одного или нескольких обладающих фармакологической активностью действующих веществ, количества лекарственного препарата, достигающего системного кровотока, результаты которого позволяют сделать вывод о биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата в определенных лекарственной форме и дозировке, соответствующих форме и дозировке референтного лекарственного препарата.
Концепция биоэквивалентности является основополагающей для процедур государственной регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов - лекарственных препаратов, которые имеют такой же качественный состав и количественный состав действующих веществ в такой же лекарственной форме, что и референтный лекарственный препарат, и биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность которого референтному лекарственному препарату подтверждена соответствующими исследованиями. Различные соли, эфиры, изомеры, смеси изомеров, комплексы или производные действующего вещества признаются одним и тем же действующим веществом, если их безопасность и (или) эффективность значимо не отличаются. Различные лекарственные формы для приема внутрь с немедленным высвобождением признаются в рамках исследований биодоступности одной и той же лекарственной формой (с биофармацевтической точки зрения).
Проведение исследований биоэквивалентности требуется при внесении изменений в регистрационное досье зарегистрированного лекарственного препарата (в частности, при изменении состава вспомогательных веществ, технологии производства, места производства, укрупнении или разукрупнении промышленной серии и т.д.), на предрегистрационном этапе при существенном изменении состава, технологии производства лекарственного препарата (если основные доклинические и клинические исследования проведены с неизмененным лекарственным препаратом и необходимо экстраполировать полученные данные о безопасности и эффективности на измененный лекарственный препарат), при изменении лекарственной формы с немедленным высвобождением на лекарственную форму с модифицированным высвобождением, разработке комбинированных лекарственных препаратов и в иных случаях.
Два лекарственных препарата, содержащих одинаковое количество действующего вещества, считаются биоэквивалентными, если они являются фармацевтическими эквивалентами или фармацевтически альтернативными и их биодоступность (по скорости и степени) после применения в одинаковой молярной дозе укладывается в заранее установленные допустимые пределы. Указанные пределы устанавливаются для обеспечения сопоставимости биофармацевтических свойств лекарственной формы, в которой выпускаются лекарственные препараты in vivo (то есть сопоставимости их по эффективности и безопасности).
Для определения скорости и степени абсорбции в исследованиях биоэквивалентности обычно используется кривая "плазменная концентрация-время". Определенные фармакокинетические параметры и заранее установленные границы допустимых отклонений позволяют судить о биоэквивалентности сравниваемых лекарственных препаратов. AUC (площадь под кривой "концентрация-время") отражает степень воздействия (экспозиции). Cmax (максимальная концентрация в плазме) и tmax (время достижения максимальной концентрации в плазме) являются параметрами, на которые влияет скорость абсорбции действующего вещества из лекарственной формы.
Цель настоящего документа - определить требования к дизайну, проведению и оценке исследований биоэквивалентности. В них также рассматриваются условия, когда исследования in vivo могут быть заменены исследованиями in vitro.
1 Область применения
Область действия настоящего стандарта распространяется только на лекарственные средства для медицинского применения химического происхождения и не применима для биоаналогов, лекарственных препаратов растительного происхождения.
Настоящий стандарт распространяется на лекарственные формы с немедленным высвобождением действующего вещества системного действия, содержит рекомендации по планированию и проведению исследований биоэквивалентности, а также определяет критерии, когда исследования биодоступности не требуются (дополнительные дозировки, отдельные виды лекарственных форм и (или) на основании биофармацевтической системы классификации).
Стандарт не включает рекомендации по планированию и проведению клинических исследований с использованием фармакодинамических или клинических конечных точек в случаях, когда, основываясь на концентрации действующего вещества, биоэквивалентность подтвердить невозможно.
2 Дизайн, проведение и оценка исследований биоэквивалентности
Требуемое количество исследований и их дизайн определяют и обосновывают физико-химическими и фармакокинетическими свойствами действующего вещества и пропорциональности состава исследуемого лекарственного препарата с референтным препаратом. В частности, следует учитывать линейность фармакокинетики, необходимость проведения исследования в зависимости от приема пищи, анализа энантиомеров и целесообразность проведения исследований дополнительных дозировок (см. подразделы 2.1, 2.5 и 2.6 настоящего стандарта).
В регистрационном досье (модуль 2.7.1 общего технического документа) необходимо представить перечень всех относящихся к этому вопросу исследований (независимо от их результатов), проведенных с исследуемым лекарственным препаратом, например, исследования биоэквивалентности с целью сравнения исследуемого лекарственного препарата (имеющего одинаковый состав и технологический процесс) с референтным лекарственным препаратом <1>. Регистрационное досье (модуль 5 общего технического документа) должно содержать полные отчеты всех значимых исследований, за исключением пилотных исследований, для которых достаточно привести краткие синопсисы. Полные отчеты о пилотных исследованиях представляются по требованию регуляторного органа. В модуль 2.7 необходимо также включить синопсисы отчетов об исследованиях биоэквивалентности и сравнительной биодоступности, проведенных на стадии разработки лекарственного препарата. Информацию об исследованиях биоэквивалентности, проведенных не с референтным лекарственным препаратом, представлять не следует.
--------------------------------
<1> Референтный лекарственный препарат - лекарственный препарат, который впервые зарегистрирован в Российской Федерации, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, проведенных в соответствии с требованиями Федерального закона от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" в отношении лекарственных средств для медицинского применения (статья 18, части 6, 7) либо в соответствии с требованиями статьи 12 указанного Федерального закона в отношении лекарственных средств для ветеринарного применения. Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" (в редакции федеральных законов от 22 декабря 2014 г. N 429-ФЗ, от 13 июля 2015 г. N 241-ФЗ) используется для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного или биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата (статья 4, пункт 11).
2.1 Дизайн исследования
Дизайн исследования необходимо спланировать таким образом, чтобы влияние лекарственной формы и состава лекарственного препарата на фармакокинетические параметры можно было отличить от влияния других факторов.
2.1.1 Стандартный дизайн
При сравнении двух лекарственных препаратов рекомендуется проводить рандомизированное, двухэтапное, перекрестное исследование в двух группах с приемом однократной дозы. Этапы должны быть разделены отмывочным периодом, достаточным для снижения концентрации действующего вещества ниже порога биоаналитического определения у всех субъектов в начале второго этапа исследования. Обычно для этого достаточно отмывочного периода длительностью равной пяти периодам полувыведения действующего вещества.
2.1.2 Альтернативный дизайн
В некоторых случаях, при условии, что дизайн исследования и статистический анализ научно обоснованы, можно рассматривать альтернативные общепризнанные дизайны: параллельный - для веществ с длительным t1/2 периодом полувыведения; повторный (репликативный replicate design) - для веществ с высоко вариабельными фармакокинетическими параметрами (см. подраздел 2.10 настоящего стандарта).
Если вследствие непереносимости прием однократной дозы здоровыми добровольцами не допустим, а исследование однократной дозы у пациентов невозможно, допускается проведение исследования у пациентов с многократным приемом препарата.
В редких случаях, когда недостаточная чувствительность аналитической методики препятствует точному определению концентрации действующего вещества в плазме после однократного приема дозы и его равновесная концентрация достаточно высока для проведения точных измерений, в качестве альтернативы исследованию с приемом однократной дозы допустимо проведение исследования с многократным приемом лекарственного препарата. Однако учитывая более низкую чувствительность исследований с многократным приемом препарата для выявления различий в Cmax, их проведение допустимо только при наличии убедительных доказательств невозможности улучшить чувствительность аналитической методики и невозможности точного измерения концентрации исходного действующего вещества после однократного приема лекарственного препарата даже при использовании сверхтерапевтических доз (см. подраздел 2.6 настоящего стандарта). Учитывая современные возможности биоаналитических методов невозможность точного и правильного измерения концентрации исходного соединения является редкостью. Проведение исследования с многократным приемом лекарственного препарата вместо однократного в силу недостаточной чувствительности аналитической методики допустимо только в исключительных случаях.
В исследованиях равновесной концентрации отмывочный период после приема предыдущего препарата может перекрывать нарастание концентрации на втором этапе (при условии, что продолжительность такого нарастания довольно длительная и составляет не менее пяти конечных t1/2).
2.2 Референтный лекарственный препарат и исследуемый лекарственный препарат
2.2.1 Референтный лекарственный препарат
В качестве референтного лекарственного препарата используется лекарственный препарат, который впервые зарегистрирован в Российской Федерации, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов в соответствии с установленными требованиями. Информация о выбранном референтном препарате и обоснование его выбора приводится в регистрационном досье на исследуемый лекарственный препарат.
Для просмотра документа целиком скачайте его >>>
